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乐卫玛乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗碘难治性晚期甲状腺癌

  • 发表时间:2022-03-24
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  欧美国家已批准乐伐替尼(LenvatinibLenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)和索拉非尼(Sorafenib、SORANIBSoranix多吉美、Nexavar),用于治疗放射性碘难治性(RAI-R)分化型甲状腺癌(DTC)。

  治疗分化型甲状腺癌的多激酶抑制剂TKI

  在过去的几十年中,人们对肿瘤发生发展机制的了解日渐深入,已经研究了几种有前景的甲状腺癌靶向治疗药物。如上表所示,在不同组织类型的甲状腺癌中对TKI进行了测试。目前,除了乐伐替尼之外,对索拉非尼和凡德他尼(ZD6474 、VandetanibCaprelsa)也进行了分化型甲状腺癌(DTC)患者的III期研究。

乐伐替尼

  索拉非尼

  这是一种口服小分子,能够抑制C-RAF,B-RAF,RET,c-KIT,PDGF-R和VEGF-R 1-3。一项多中心,随机,双盲,安慰剂对照III期临床试验(DECISION研究)用索拉非尼治疗RAI-R转移性分化型甲状腺癌(DTC)。DECISION研究是在几项II期研究的基础上进行的,这些研究显示的RAI-R DTC患者反应率和中位无进展生存期PFS较有前景。DECISION研究的主要入组标准是,根据RECIST在过去14个月内疾病进展并且没有接受过TKI治疗的患者。为了评估PFS(主要终点),招募了416名患者(索拉非尼组207名和安慰剂组209名)。

  索拉非尼组的中位PFS显著长于安慰剂组(10.8 vs 5.8个月;P<0.0001)。索拉非尼组中不良事件AE(大多数为1级或2级)的发生率为98.6%,安慰剂组为87.6%。与该药物相关的最常见的AE是手足皮肤反应(76.3%),腹泻(68.6%),脱发(67.1%)和皮疹或脱屑(50.2%)。

  凡德他尼

  这是一种口服小分子,主要抑制RET,VEGF-R 1-2和EGF-R。目前,该药物已经被批准用于治疗晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。一项III期研究(ZETA研究)证实,该药物治疗的PFS相比安慰剂显著延长。由于其抗RET活性,在II期试验中也研究了局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC)患者的疗效。在该试验中,72名患者接受了凡德他尼和73名接受了安慰剂。在凡德他尼组中观察到中位PFS的优势(11.1对5.9个月;P=0.008)。最常见的3级或以上的AE是QTc延长(14%),腹泻(10%),虚弱(7%)和疲劳(5%)。凡德他尼组中的两名患者和安慰剂组中的一名患者死于治疗相关的严重AE(凡德他尼组皮肤转移和肺炎出血;安慰剂组肺炎)。目前正在晚期RAI-R DTC中对凡德他尼进行III期研究。这是一项多中心,双盲,安慰剂对照临床试验(VERIFY研究),招募255名进行性RAI-R DTC患者。

  分化型甲状腺癌(DTC)的治疗选择:乐伐替尼 vs索拉非尼

  目前,索拉非尼和乐伐替尼是美国和欧洲批准用于治疗RAI-R晚期分化型甲状腺癌(DTC)患者的靶向治疗药物。如下表所示,III期研究设计和最终结果存在一些差异。

  两项研究之间的两个主要差异是:1)在乐伐替尼研究中允许既往接受过多激酶抑制剂TKI治疗的患者入组,但在索拉非尼研究中不允许;2)在SELECT研究中由中央评审委员会评估进展,而DECISION研究中由主要研究者进行评估。

  在SELECT研究中,既往接受过TKI治疗患者和初治患者的PFS被证实无显著差异,这意味着乐伐替尼也可以用作延长PFS的高效二线治疗。这对于接受过TKI治疗的患者特别重要,因为TKI存在“逃逸现象”:肿瘤的生长控制仅持续数月,之后开始再次生长。尽管肿瘤逃逸现象的机制仍然未知,但可能是由于耐药。

  在肿瘤出现逃逸现象之后,只有换上作用机制不同的其他TKI才可以控制肿瘤的生长趋势,已经证明乐伐替尼在之前接受过TKI治疗的患者中有这种疗效。目前,还没有关于索拉非尼可能作为对其他TKI耐药患者二线治疗选择的数据。

  乐伐替尼显示出比索拉非尼更长的PFS(18.3对10.8个月),完全反应CR的比例高(1.5%对0%)。

  此外,乐伐替尼治疗组患者部分反应PR的比例高于索拉非尼治疗组患者(63.2%对12.2%)。然而,对于乐伐替尼而言,与索拉非尼相比,与研究药物相关的死亡事件更多。据报道,死亡事件与使用乐伐替尼有关(n=6),但其死因中有4例是非特异性病因(突然死亡,总体恶化,两例未明确),并且与药物的关系由不同研究者判断。

  在这方面,有必要强调参加SELECT研究的患者受到较严重疾病的影响,因为SELECT研究安慰剂组观察到的PFS比DECISION研究安慰剂组更短PFS(3.6对5.8个月)。

  两个人群中疾病严重程度的差异,可能在某些方面对结果造成了不利影响。

  在AE引起的剂量减少和停药百分比方面,两种药物之间没有发现显著差异。

  乐伐替尼代表了一种RAI-R晚期DTC患者治疗的新选择,能够抑制多种TKR和血管生成过程。最近的一项III期研究已证明,它可以延长晚期DTC患者的PFS,毒性特征可接受,临床获益率高(65%)。在决定开始治疗时,应考虑生活质量与疾病控制之间的成本效益评估;由于高血压是最常见的副作用,应该考虑到,抗高血压药物和剂量减少通常能够使大多数患者接受乐伐替尼治疗。尽管如此,由于其他AE导致的临床获益和生活质量之间的平衡仍然不明确,需要进一步评估以确定不良事件的真实发生率。

  患者尽可能长时间地接受TKI治疗可以最大限度地控制肿瘤,因此,乐伐替尼以及大多数TKI药物应该由专家进行管理,这些专家能够在不良事件导致停药之前及早控制预防。

文本关键词:乐伐替尼
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